抗抑郁、焦虑研究迎来重大突破，关键竟在蟾蜍

世卫组织公布的最新数据显示，全球抑郁症患者超过3亿，在世界范围内，每40秒就有一人死于自灭。上个世纪八九十年代，中国抑郁症发病率是万分之五，而现在抑郁症患病率为6%左右，是过去的120倍。此外，《2022年国民抑郁症蓝皮书》显示，抑郁症发病群体呈年轻化趋势，青少年抑郁症患病率已达15-20%，接近于成人。

蟾蜍毒液听起来让人不寒而栗，但其含有多种生物碱，这些物质能够影响中枢神经系统功能，产生类似精神活性药物的作用，适用于治疗抑郁症等精神疾病。例如，在科罗拉多河蟾蜍的毒液中发现的5-甲氧基色胺（5-Meo-DMT）就具有抗抑郁的作用，并且多家生物技术公司也基于此开发了治疗抑郁症的药物。GH Research公司开发的药物已完成健康志愿者的I期研究，结果显示耐受性良好，目前正在进行难治性抑郁症患者的I/II期临床试验。

此外，前期的研究表明5-羟色胺类（5-HT）药物具有快速而持久的抗焦虑和抗抑郁作用。虽然这些化合物导致的精神改变和致幻作用被归因于5-HT2A受体的作用，但有研究提出，其他5-HT受体可能也具有调节作用。例如，5-MeO-DMT和其他经典致幻剂如何结合并通过5-HT1A 发出信号知之甚少。

2024年5月8日，西奈山伊坎医学院药理学系等单位的研究人员在Nature发表了题为Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines的文章，该研究对经典致幻剂、5-MEO-DMT和处方药在分子和原子水平上结合并激活5-HT_1A 的机制进行了详细的结构和功能探索。此外，他们还报道了 5-HT1A 选择性色胺在抑郁症小鼠模型中的治疗潜力，还强调了基于5-HT_1A受体开发新药物的潜力。

主要研究内容

1.致幻剂结合5-HT1A的结构解析

为了阐明 5-MeO-DMT 和致幻剂（lysergic acid）二乙酰胺（LSD）如何激活 5-HT1A 的结构基础，研究人员测定了药物结合复合物的低温电镜（cryo-EM）结构。结构的解析使他们能够明确地分辨主干链和侧链，阐明甾醇和脂质，并在分子细节上描述药物与受体的相互作用。此外，结构数据还显示 LSD 在 5-HT1A 和 5-HT2A 采用不同的结合模式。然而，目前尚不清楚导致这些差异的具体原因。

2. 5-MeO-色胺在 5-HT1A 的构效关系

在确定了致幻剂与 5-HT1A 结合的结构之后，该团队以 5-MeO-DMT 为出发点，系统地研究了 5-MeO-色胺的构效关系（SAR），并揭示 5-HT1A 和 5-HT2A 的效力和选择性的决定因素。

作为第一个结构变量，他们研究了不同胺修饰的影响，包括比较无环胺和环胺对 5-HT1A 和 5-HT2A 信号传导的影响。结果发现，吡咯烷取代基将 5-HT1A 的效力提高了约 12 倍，但 5-HT2A 的效力降低了约 3 倍。作为第二个结构变量，他们测试了吲哚核的不同修饰。他们绘制了吲哚几个位置的SAR图，以研究5-MEO-DMT核心对5-HT1A强活性的特异性。结果表明，在 5-MeO-DMT的4位上引入氟修饰可导致5-HT1A的信号效力增加14倍，5-HT2A的效力降低3倍；

3.治疗性药物结合5-HT1A的结构解析

发挥治疗作用的药物与5-HT1A的结合结构又是怎样的呢？5-HT1A是临床使用的抗焦虑药（Buspirone）和抗抑郁药维拉唑酮的真正治疗靶点。为了更好地了解 5-MeO-DMT 在处方药背景下的分子药理学，他们对（Buspirone）和维拉唑酮进行了结构和功能表征。

分析结果表明，维拉唑酮的吲哚核与正位结合口袋（OBP）结合，与 T121 形成氢键。然而，它的苯并呋喃甲酰胺基团向细胞外位点延伸，与 TM2 中的 Q975 形成氢键。此外，维拉唑酮的Piperazine部分比在其他化合物中观察到的更靠近细胞外空间。相比之下，Buspirone呈现出一种不寻常的整体结合模式，即其阿扎吡烷-7,9-二酮基团不会向细胞外空间延伸，这与维拉唑酮的Piperazine取代基不同。他们还注意到，尽管维拉唑酮和Buspirone的化学支架不同，但它们在核心 OBP 中的位置相似，其芳香Piperazine取代基主要被 TM6 中的C9H13N稳定。

4.5-MeO-DMT 衍生物的体内活性

上述的研究是在体外系统中进行的，那么5-MeO-DMT与5-HT1A的结合在体内是否发挥治疗作用呢？基于小鼠模型，他们发现5-MEO-DMT 衍生物（4-F,5-MeO-PyrT）对 5-HT1A 具有高度的效力和选择性，很容易进入大脑，并且在测试剂量下不会对 5-HT2A 起作用。

进一步的研究还发现，4-F,5-MeO-PyrT 可以改善社交失败小鼠模型中的社交缺陷和快感缺乏症，其方式与Ketamine和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂相似。因此，5-HT1A 可能在 5-MeO -色胺的治疗效果中起关键作用。

结语：

本研究通过解析5-HT1A的低温电镜结构、系统药物化学反应、受体诱变和配体修饰以及小鼠行为来绘制5-MeO-DMT药理学的分子基础。5-MeO-DMT在5-HT1A和5-HT2A上的构效关系分析能够表征5-HT1A 信号传导效力、功效和选择性的分子决定因素。此外，他们还发现，在社交失败的动物中，5-HT1A选择性5-MEO-DMT类似物具有抗焦虑和抗抑郁样活性。因此，本研究揭示了5-HT1A结合致幻剂和治疗药物的分子基础，而这可能有助于未来开发新的神经、精神疾病药物。

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