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    关于lncRNA,你必须知道的秘密(内附彩蛋)

    发布时间: 2021-09-02  点击次数: 413次

    lncRNA 一开始被认为是由 RNA 聚合酶 II 转录形成的转录副产物,并没有生物学功能,只是一种转录噪音(遗传噪音)。然后,现在越来越多的研究发现 lncRNA 有及其重要的生理功能,这些功能包括:遗传印记(genetic imprinting)、基因组重排(genome rearrangement)、染色质修饰(chromatin modification)、细胞周期调控、转录、剪切、mRNA 降解及蛋白的翻译。

    研究发现,数以千计的 lncRNA 参与调控了哺乳动物的基因调控。很多关于 lncRNA 调控基因的机制研究,也层出不穷。但是总的来说,lncRNA 对于基因表达的调控作用主要体现在三个方面:

    1)表观遗传层面; 

    2)转录调控层面; 

    3)转录后调控层面。


    (一)与印记(imprinted region)相关的 lncRNAs 

    所谓的印记基因是指仅一方亲本来源的同源基因表达,而来自另一亲本的基因不表达的现象。在肿瘤细胞中发现,很多肿瘤细胞内印记基因出现丢失的现象,导致了基因表达的紊乱。这可能是导致肿瘤发生的一个很重要的原因。很大一部分 lncRNA 定位于基因组的印记区域。在过去十年中,H19、Xist 和 Meg3 等 lncRNA 被报道位于基因组的印记基因座(imprinted  genomic loci)。 

    H19 是一个 2.3 kb 的 lncRNA,而且该分子特异性地在女性体内表达。H19 和胰岛素样生长因子 2(insulin-like growth factor 2,IGF2)都定位于染色体的 11p15.5,而且这两个基因间的间隔仅 90 kb。H19 在脊椎动物胚胎期表达很高,但是在出生后,表达迅速降低。H19 和 IGF2 基因之间有印记控制区(imprinting control region,ICR)。ICR 区域内会发生甲基化,这是参与调控基因印记的最主要的途径。当来源于母本的 ICR 区域没有发生甲基化时,ICR 区域可以和转录因子 CTCR(CCCTC-binding factor)结合,导致 H19 表达,而 IGF2 表达沉默。但是在父本来源的 ICR 区域,由于发生了甲基化现象,导致了相反的基因表达情况。

    在母系来源的细胞中,由于存在两条 X 染色体,在生长发育的调控过程中,其中一条 X 染色体会失活,这一现象被称为 X 染色体失活(X-chromosome inactivation)。在这一过程中,长度为17kb 的 lncRNA 分子 XIST 发挥了重要的作用。XIST 表达后,其5‘端编码了另一个 lncRNA 分子,Repeat A(RepA)。RepA 可以直接和 PRC2 分子(polycomb repressive complex 2)相互结合,促进 XIST 进一步地表达。大量表达的 XIST 分子附着在其中一条 X 染色体的表面,并诱导组蛋白的甲基化,最终导致 X 染色体的失活。


    (二)lncRNA 对于染色质修饰(Chromatin modification)的作用 

    lncRNA 可以调控转录,其机制是形成沉默复合物(silencing complex)并导致染色质重排(chromatin remodeling)。lncRNA 介导基因调控的最主要的机制就是形成染色质重排复合物(chromatin remodeling complex)。有研究表明,lncRNA(HOTAIR、Kcnq1ot1 和 Air)可以和染色质重排复合物(例如,PCR1 和 PCR2)结合,介导下游的泛素化和组蛋白的甲基化。

    在 Kcnq1 基因座,lncRNA Kcnq1ot1 可以与 PRC1 和 PRC2 结合形成复合物。在 Igf2r 基因座, Air 能与组蛋白甲基转移酶 G9a 相互作用。在 HOXD 基因座,HOTAIR 可以招募 PRC2 形成复合物并导致下游靶基因的表达沉默。进一步的研究表明,染色质重排复合物与 lncRNA 的结合是介导下游靶基因沉默特异性的重要原因。

    HOTAIR 是一条长度为 2.2 kb 的 lncRNA,位于染色体 12q13.13 的 HOXC 基因座。HOTAIR 能与 PRC2 和 LSD1/CoREST/REST 复合物相互结合。作为一个起到分子骨架(molecular scaffold)作用的 lncRNA,HOTAIR 的 5‘区域和 PRC2 结合,介导了组蛋白的甲基化;HOTAIR 的 3’区域又能和 LSD1 结合,介导组蛋白的去甲基化。HOTAIR 所起到的作用就是将染色质重排复合物定位到 2 号染色体的 HOXD 基因座位点,其结果是在转录过程中沉默大约 40kb 的 HOXD 区域。HOTAIR 的过度表达,可以使 PRC2 在染色体上的定位发生变化,导致基因表达和染色质状态的改变,最终促进了肿瘤的转移。


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